Sinir Onarımını Engelleyen Protein Bulundu
Felç Tedavisinde Yeni Umut: Nogo

Gözalıcı baÅŸarılarına karşın tıp biliminin çare bulamadığı bir sorun, omurilik yaralanmalarının yol açtığı felç. Gerçi felçli hastaları kısmen de olsa iyileÅŸtirebilmek için mekanik elektronik düzenekler geliÅŸtirilmiÅŸ bulunuyor.

Yeni denenen bir yöntem de, kök hücreler aracılığıyla yeni sinir hücreleri üretmek. Bu çalışmaların odağı, miyelin denen sinir hücre kılıfının onarılmasıydı. Oysa, yeni bir buluÅŸ miyelinin, beyin ve omurilik hücrelerinin baÄŸ yapmasını engelleyen bir proteinin yatağı olduÄŸunu ortaya koydu. Nogo adlı proteinin belirlenmesi, uzmanlarca sinir onarımı için geniÅŸ ufuklar açan bir geliÅŸme olarak deÄŸerlendiriliyor.

VÜCUT dokularının çoÄŸu, örneÄŸin kas, deri, karaciÄŸer ve çevre sinirleri (periferik sinirler), yaralandıktan sonra kendilerini tümüyle onarabilirler. Gariptir ki, merkez sinir sistemini oluÅŸturan beynin ve omuriliÄŸin, böyle bir becerisi yoktur.
Yaralandıktan sonra kendilerini hemen hemen hiç onaramazlar. EriÅŸkin canlılarda merkez sinir sistemi, yeni nöronlar ve yeni aksonlar oluÅŸturamaz.
Nitekim merkez sinir sisteminin kendini yenileme (rejenerasyon) gücü çok sınırlı olduÄŸundan beyin ve omurilikten kaynaklanan felçler çoÄŸu kez kalıcı oluyor.

Merkez sinir sistemindeki aksonlar acaba neden yenilenemiyorlar? Yüzyıl kadar önce Santiago Ramon y Cajal ÅŸunu gözlemledi: Beyin ve omurilik aksonları, yaralandıktan hemen sonra, uzamaya çalışıyorlar; fakat bu çaba az sonra duruyor. 20 yıl kadar önce David ve Aguayo ÅŸu ilginç gerçeÄŸi ortaya koydu: EriÅŸkinlerde merkez sinir sistemi aksonları, bir çevre siniri grefi (nakledilmiÅŸ parça) içinde çok uzayabiliyorlar.

Bu gözlemler ÅŸu varsayıma yol açtı: Aksonların merkez sinir sistemi içinde büyüyememelerinin nedeni, merkez sinir sisteminde bulunan oligodendrosit ve astrosit adlı destek hücreleri (Bunlara toplu olarak glia denir. Glia sinir hücreleri (nöron) arasına serpilmiÅŸtir). Schwab ve arkadaÅŸlarıysa deneylerle ÅŸunu kanıtladılar: OmuriliÄŸin arka kök sinir düÄŸümlerinde (ganglia) bulunan nöronlar, hücre kültürlerinde, iletiÅŸim kurmaya yarayan aksonlarını asla oligodendrosit hücrelerine ya da oligodendrosit hücrelerinin aksonlar etrafına sardığı yaÄŸlı miyelin kılıfına uzatamıyorlardı. Bunun yerine, aksonlar çevre sinirlerine ait glia hücrelerine yöneltiliyordu. (Oligodendrositlerin görevlerinden biri, yaÄŸlı miyelin maddesini sentezleyerek aksonların etrafına sarmak ve böylece akson elektriÄŸini yalıtmak).

Bu deneyler sonucu, akson düÅŸmanı miyelin moleküllerinin neler olduÄŸunu bulmak ve onları etkisizleÅŸtirerek aksonları onarabilmek umudu doÄŸdu. Schwab ve arkadaÅŸları miyelinde molekül ağırlıkları 35 000 ve 250000 olan iki akson düÅŸmanı protein buldular. Bunlara N135 ve N1250 de deniyor (molekül ağırlıkları nedeniyle).

Aynı araÅŸtırmacılar bu iki proteine karşı IN-1 adını verdikleri bir monoklonal antikor geliÅŸtirdiler. Bu antikor, hücre kültürlerinde oligodendrosit hücrelerinin ve miyelinin akson büyümesini engelleyici etkisini ortadan kaldırıyordu. Schwab ve ekibi omuriliÄŸi yaralanmış eriÅŸkin sıçanlara IN-1 enjekte ettiklerinde, yaralı dokudaki aksonların % 5’inin kendilerini yeniden oluÅŸturduÄŸunu gördüler; sıçanların yürümesinde önemli düzelmeler olmuÅŸtu.

10 yıl sonra daha da ileri bir adım atılarak, insan ve sıçanlarda Nogo geni bulundu. Bu genin yaptırdığı Nogo A, Nogo B ve Nogo C proteinleri, miyelindeki akson düÅŸmanı maddelerin ta kendileri. Nogo A 1163, Nogo B 360 ve Nogo C 199 amino asit içeriyor. Nogo A ile sığırlardaki bN1220 ve sıçanlardaki N1-250 proteinleri aynı yapıda bulunuyor. Nogolar hücre zarını delip geçici (transmembranik) proteinler sınıfında yer alıyorlar. Bu gibi proteinlere retikülon deniyor; Nogo, retikülon ailesinin 4. bireyi: yani retikülon 4-A.

BeklendiÄŸi gibi Nogo A, merkez sinir sisteminde miyelinde ve miyelin yapıcı oligodendrosit hücrelerinde bulundu. Çevre sinirlerinde ve çevre sinir kılıflarındaki Schwann hücrelerinde Nogo-A yoktu. Nogo B ve Nogo C bazı nöronlarda, böbrek, kıkırdak, deri, akciÄŸer ve dalakta, Nogo C ise iskelet kasında bulundu. Merkez sinir sisteminde oligodendrosit hücrelerince yapılan miyelinin fibroblastların (baÄŸ doku hücreleri) yayılmasını ve aksonların uzamasını, yani merkez sinir sisteminin onarılmasını ketleyici etkisi, Nogo proteinlerinden ileri geliyor. Bu ketleme Nogo proteinlerine karşı oluÅŸturulmuÅŸ serumlarla, yani anti- Nogo serumlarıyla, ortadan kalkıyor. Nogo-A sığır, sıçan ve insandan baÅŸka sinek ve solucanlarda da bulunuyor.

Nogo-A, IN-1 antikoruyla birleÅŸen 250 000 molekül ağırlıklı bir protein. Nogo-B ve Nogo-C’den biri de IN- 1’le baÄŸlanan 35 000 molekül ağırlıklı protein. Nogo-B ve C’nin akson düÅŸmanı olup olmadığı, Nogo-A molekülünün hangi parçasının aksonları ketlediÄŸi ve Nogo-A’nın hücre zarındaki biçimi henüz bilinmiyor.

Bu buluÅŸların ardından bir de sürpriz geldi: Nogo-A’nın molekül yapısı, onun hücre içinde ‘endoplazmik retikulum’ denilen borucuk sistemi içinde bulunduÄŸunu gösteriyordu. Acaba Nogo-A oligodendrosit yüzeyine çıkabiliyor muydu? En azından endoplazmik retikulumda bulunan diÄŸer iki miyelin oligodendrosit yüzeyine çıkabiliyorlardı. Oligodendrositlerin hücre kültürlerinde boyayla iÅŸaretleme yöntemiyle en azından bir miktar Nogo A’nın oligodendrosit yüzeyinde bulunduÄŸu gösterildi. Fakat temel bazı sorunlar henüz çözülmüÅŸ deÄŸil. Nogo-A, canlı vücutta da tüpte olduÄŸu gibi akson büyümesini engelliyor mu? IN-1 antikoru Nogoyu nötralize ederek akson yenilenmesini arttırıyor mu? IN-1 her ne kadar hücre kültürlerinde Nogo- A’nın akson düÅŸmanlığını engelliyorsa da, henüz bileÅŸimi bilinmeyen birçok omurilik proteinine de baÄŸlanıyor. Aksonların onarılmasını ketleyen diÄŸer moleküller de biliniyor: ÖrneÄŸin aksona yol açıcı proteinlerden semaforinler, efrinler, slit ve ayrıca diÄŸer bazı miyelin molekülleri. Ayrıca, miyelinle birarada bulunan glikoprotein (MAG) ve bazı proteoglikanlar.

Nogo geninin bulunuÅŸundan sonra yeni olanaklar doÄŸdu; örneÄŸin spesifik anti-Nogo A antikorlarının, IN-1 gibi, canlılarda akson onarımını arttırıp arttırmadığı ve Nogo proteini yapamayan gen aktarımlı (transgenik) farelerde merkez sinir sistemi aksonlarının yenilenip
yenilenmeyeceği araştırılabilecek.

EÄŸer miyelinin akson düÅŸmanlığı yenilebilirse, akson onarımı garantilenmiÅŸ olacak mı? Son zamanlarda Davies ve arkadaÅŸları omurilik arka kök sinir düÄŸümlerinden alınmış nöronları beynin miyelinli bölgelerine naklettiler ve hayretle nöronların kendilerini onardıklarını gördüler. Miyelinin ketleyici etkisi yaralanmadan sonra ortaya çıkıyor olmalı; Nogonun hücrenin içinde olması da buna uyuyor. Davies akson onarımını miyelinden çok, yara bölgesinde etkinleÅŸmiÅŸ astrosit hücrelerinin engellediÄŸini düÅŸünüyor.

Fakat glia ketlemesinin tamamı önlense bile geriye bir sorun daha kalıyor: Nöronlar yaÅŸamak ve büyümek için hayat boyu uyarılmak zorundalar. Beynin birçok bölgesinde, aksonların kesilmesi, bu uyarıcı etkenleri ciddi ÅŸekilde bozar; bunun sonuysa, nöron ölümü ve onarımın durması. Bu nedenle yaralı aksonların uzamasını saÄŸlamak için, hem miyelinin akson düÅŸmanlığı nötrleÅŸtirilmeli, hem de nöron büyümesi hızlandırılmalı.

Bir baÅŸka ÅŸaşırtıcı deney: David ve arkadaÅŸları miyeline bağışık kılınmış farelerde sinir onarımının on kat arttığını gösterdiler. Bu farelerin yarısında aksonlar omurilikte uzun mesafelere gidecek biçimde uzadılar; bu gibi farelerde felç önemli ölçüde iyileÅŸti. Bu da bize miyelinin, akson düÅŸmanlığını yenmemizde ne kadar yararlı olabileceÄŸini gösteriyor.

Omurilik ve beyin kaynaklı felçlerin kökten tedavisi belki de çok uzaklarda deÄŸil.

Selçuk Alsan

Kaynak:

Bilim ve Teknik Dergisi
www.biltek.tubitak.gov.tr